An toàn của nhà máy điện hạt nhân phụ thuộc chủ yếu vào hệ làm mát và cơ chế kiểm soát chuỗi phân hạch. Trong hầu hết lò nước sôi (BWR) và lò nước áp lực (PWR), nước vừa làm nhiệm vụ chất làm mát vừa là chất chậm neutron (moderator) giúp duy trì phản ứng với neutron nhiệt. Khi vòng làm mát bị suy giảm, nhiệt độ lõi tăng, có thể gây sủi bọt, thay đổi mật độ neutron và làm phản ứng trở nên khó kiểm soát; ngoài ra, nhiên liệu có thể quá nhiệt và phát sinh phóng xạ ra môi trường nếu hệ thống gặp sự cố kỹ thuật.
Thiết kế an toàn hiện đại ưu tiên nhiều lớp bảo vệ: thanh điều khiển, hệ bơm dự phòng, bồn chứa lõi (containment), và quy trình khẩn cấp để làm mát bằng cách tuần hoàn nước hoặc sử dụng hệ thống làm mát thụ động. Những sự cố nghiêm trọng trong lịch sử (ví dụ Chernobyl, Fukushima) cho thấy sai số con người, sự cố kỹ thuật hoặc thiên tai có thể dẫn tới thất thoát phóng xạ lớn; đồng thời các bài học đã thúc đẩy thay đổi trong quy định an toàn, dự phòng và minh bạch thông tin.